Глава 82. Ингибитор γ-секретазы успешно выделен •
Проводив академика Ци, Вэй Кан направился в отдел исследований и разработок.
Он созвал Чэнь Ицина, Вэньжэнь Луна и Тан Цюэ, трех руководителей лабораторий, и сообщил им об этом деле.
Затем первым посмотрел на Чэнь Ицина и спросил:
«Доктор Чэнь, по поводу задачи, спущенной сверху, пожалуйста, откровенно выскажите свое мнение».
Чэнь Ицин, нахмурив брови, вертел в руках историю болезни и рассматривал ее.
Через некоторое время он покачал головой: «Пациент пожилой, у него есть и другие заболевания, такие как гипертония. Даже если мы разработаем новое лекарство, я не могу гарантировать, какими будут побочные эффекты. Если старик будет его принимать, это может привести к обострению других болезней».
«К тому же процесс разработки нового лекарства очень долгий: от определения мишени до синтеза и отбора соединений, затем тесты на безопасность и токсичность, определение способа введения и, наконец, клинические испытания».
«Даже если старик сможет участвовать в клинических испытаниях, это будет самый последний этап. Предыдущие процедуры тоже требуют времени — месяцы, годы, никто не может гарантировать».
Остальные двое тоже кивнули в знак полного согласия.
Сердце Вэй Кана сжалось, он продолжил спрашивать: «Тогда вы определились с конкретным направлением исследований? Например, начать с устранения отложений β-амилоидного белка или с ингибиторов γ-секретазы? Или сменить направление и начать с дефосфорилирования тау-белка? Или даже с иммунных аутофагических клеток?»
Вэньжэнь Лун вдруг свистнул и с восхищением цокнул языком: «Неплохо, не зря босс. Похоже, ты хорошо подготовился, разбираешься во всех этих передовых тенденциях в разработках».
Вэй Кан раздраженно посмотрел на него: «Мы говорим о деле, не перебивай».
На губах Чэнь Ицина появилась легкая улыбка, и он продолжил рассказывать о направлении исследований проекта.
«В журнале „Nature Reviews Drug Discovery“ была опубликована статья, анализирующая неудачные разработки лекарств от болезни Альцгеймера до 2016 года. В статье механизмы действия 59 прекращенных проектов, 88 текущих проектов и 5 выпущенных на рынок препаратов в области БА были разделены на 8 основных категорий, а затем общие затраты на исследования были рассчитаны на основе количества пациентов, набранных для каждого механизма, и затрат на одного пациента на каждом этапе клинических испытаний».
«Автор обнаружил, что неудачные проекты в основном были сосредоточены на путях амилоидного белка, тау-белка, нейроиммунитете и нейротрансмиссии. А разрабатываемые лекарства в основном сосредоточены на амилоидном белке и тау-белке. 36% проектов относятся к категории с неясным механизмом, в то время как по таким механизмам, как пиноцитоз, аутофагия и т. д., клинических исследований практически нет».
«Из этого видно, что в настоящее время большинство клинических испытаний нацелены на β-амилоидный белок, пытаясь расщепить или предотвратить образование бляшек β-амилоидного белка. Проект, в котором я участвовал ранее в Pfizer, также был в этом направлении».
«β-амилоидный белок является продуктом гидролиза белка-предшественника β-амилоида (APP) γ-секретазой. APP также может гидролизоваться β-секретазой с образованием Aβ. После осаждения и накопления в клеточном матриксе Aβ обладает сильным нейротоксическим действием. Отложение бляшек этого типа белка тесно связано с патогенезом болезни Альцгеймера. Многие разработки лекарств против болезни Альцгеймера также напрямую нацелены на β-секретазу или γ-секретазу».
«Многие компании участвуют в разработке лекарств, нацеленных на β-секретазу или γ-секретазу, и немало из них дошли до III фазы, например, ингибиторы β-секретазы: Verubecestat от Мерк, Lanabecestat от Эли Лилли, Elenbecestat от Байоджен, Atabecestat от Джонсон и Джонсон, CNP520 (Umibecestat) от Новартис; ингибиторы γ-секретазы: Tarenflurbil от Мириад, Semagacestat от Эли Лилли».
«Однако как ингибиторы β-секретазы от Мерк, Джонсон и Джонсон, Новартис, так и ингибиторы γ-секретазы от Эли Лилли, Мириад потерпели неудачу. Это не первая неудача с нацеливанием на β-амилоидный белок, и она не будет последней».
«Несмотря на полный провал новых лекарств от Альцгеймера, каждый шаг вперед в академических исследованиях заложит основу для последующей разработки лекарств, поэтому нам не нужно беспокоиться попусту и тем более сомневаться в выборе направления. Различия в выборе разных сайтов γ-секретазы также приведут к совершенно разным результатам последующих клинических разработок».
«Мы вполне можем на этой основе выбрать новые белковые мишени, улучшить или синтезировать новые молекулярные структуры ингибиторов γ-секретазы, чтобы они лучше соответствовали мишени и тем самым достигали терапевтического эффекта».
Вэй Кан кивнул: «Это действительно надежное направление».
Чэнь Ицин воодушевился: «В настоящее время у нас есть несколько предварительно выбранных мишеней, также построены новые формулы соединений, которые сейчас улучшаются. Как только будет отобрана наиболее подходящая, можно будет проводить последующие тесты».
Вэй Кан одобрительно посмотрел на него, затем перевел взгляд на стоявшего рядом Тан Цюэ. Этот высокий и крепкий мужчина ростом метр восемьдесят сейчас внимательно слушал с послушным видом прилежного ученика, что Вэй Кану было несколько трудно воспринять.
Ведь внешность Тан Цюэ была слишком суровой: внушительное телосложение, рельефные мышцы, грубое лицо, да еще и различные синие татуировки на руках. Трудно было представить, что научный сотрудник может так выглядеть, он больше походил на на
«В общем, при вашем совместном усердном сотрудничестве вы трое определенно сможете ускорить продвижение проекта. Я жду от вас хороших новостей».
Узнав о направлении разработки нового лекарства, Вэй Кан вернулся в свою лабораторию.
Он начал с привычной легкостью искать в базе данных забракованных лекарств.
Поскольку истинная причина болезни Альцгеймера не установлена окончательно, все текущие направления исследований основаны на гипотезах.
Поэтому направлений разработки различных новых лекарств много, он решил посмотреть, нет ли подходящих побочных эффектов, которые можно было бы извлечь.
Возможно, среди них есть побочные эффекты, влияющие на мозг, неизвестно, будет ли от них толк.
«Отложение β-амилоидного белка и тау-белка в мозге вызывает токсическое воздействие на нейроны, приводя к атрофии мозга. Исходя из этого, есть несколько направлений исследований».
«Первое — ингибиторы секретаз: либо усиление активности α-секретазы, либо ингибирование активности β- и γ-секретаз — и то, и другое может эффективно снизить выработку амилоидного белка и достичь терапевтической цели».
«Второе — тау-белок как мишень: путем повышения активности белковой фосфатазы достигается эффект дефосфорилирования, что возвращает аномальный тау-белок в нормальное состояние и тем самым обеспечивает терапевтическое действие».
«Третье — иммунотерапия: активным или пассивным способом стимулировать у пациента выработку антител к Aβ, чтобы замедлить или устранить агрегацию Aβ в тканях мозга. Однако этот метод сопряжен с большими рисками и неопределенностью, не каждый пациент сможет выработать достаточное количество антител, к тому же иммунный ответ легко может стать чрезмерным, приведя к асептическому менингиту».
«Таким образом, основных направлений примерно два: предотвращение отложения амилоидного белка и устранение уже отложившегося амилоидного белка».
«Для предотвращения — ингибиторы секретаз, для устранения — либо синтезировать низкомолекулярные препараты, которые точно связываются с мишенью β-амилоидного белка и устраняют его, либо с помощью лекарств стимулировать активность и количество аутофагосом и лизосом, чтобы они поглотили амилоидный белок, достигая эффекта устранения».
Вэй Кан размышлял и одновременно искал в базе данных забракованных рецептур, выискивая побочные эффекты, связанные с этими аспектами.
Сначала он искал лекарства для лечения энцефалита и черепно-мозговых нервов.
Поскольку повреждение черепно-мозговых нервов в основном связано с гипоксически-ишемическим повреждением, эти препараты обладали эффектом стимуляции восстановления сосудисто-нервной функции.
К сожалению, побочные эффекты его не удовлетворили: какой-то алкалоз, гипокалиемия, слюнотечение, покраснение лица, рвота, головная боль, учащенное сердцебиение и так далее — никакой пользы.
Ему пришлось набраться терпения и внимательно просматривать их один за другим.
Вдруг его глаза загорелись.
Перед ним появилась совершенно неожиданная рецептура.
«Низкомолекулярный препарат для лечения нетипичного акне, изначально предназначался для лечения гиперкератоза волосяных фолликулов, но эффект был очень плохим, после применения он, наоборот, усугублял воспаление акне, поэтому был забракован».
«Потому что один из его компонентов, содержащийся в незначительном количестве, способен ингибировать выработку γ-секретазы, что приводит к ее дефициту и вызывает злокачественную реакцию, стимулируя образование абсцессов на коже».
«Оказывается, дефицит γ-секретазы может приводить к таким последствиям. И верно, акне чаще встречается у молодых людей, у них в мозгу наверняка нет отложений амилоидного белка».
«Этот побочный эффект — как раз то, что мне нужно».
«Система, извлеки побочный эффект ингибирования γ-секретазы, создай новое лекарство».
Завтра выход в продажу, а сегодня три главы подряд заблокировали, просто до слез обидно.
Я подал заявку на разблокировку, не знаю, когда одобрят.